GEMZAR

Substanta activa: gemcitabinumpulbere

Indicatii terapeutice
Gemcitabina este indicata in tratamentul pacientilor avand cancer pulmonar local, avansat sau cu metastaze. Gemcitabina a demonstrat ca are efect si in cazuri avansate de cancer de san, ovarian, de prostata si carcinoame pulmonar e. Raspunsuri pozitive au fost demonstrate in stadiile avansate de cancer renal, pancreatic si biliar.

Contraindicatii
Gemcitabina este contraindicata pacientilor care prezinta hipersensibilitate la acest medicament. Atentie: Perfuzii prelungite si doze mult mai frecvente s-au dovedit a fi factori determinanti in cresterea toxicitatii. Gemcitabina poate suprima functiile maduvei spinarii manifestandu-se prin leucopenie, trombocitopenie si anemie. Cu toate acestea, mielosupresia este de scurta durata nefiind necesara reducerea dozelor si mai rar incetarea tratamentului (vezi "Dozajul si administrarea" si "Reactii adverse hematologice").

Precautii
Generale - Pacientii tratati cu gemcitabina trebuie monitorizati indeaproape. Facilitatile de laborator trebuie sa fie disponibile in monitorizarea starii pacientului. Poate fi necesar tratamentul pentru cazuri de toxicitate la medicament. Teste de laborator : Tratamentul trebuie inceput cu multa grija in cazul pacientilor cu functiile medulare compromise. Trebuie luat in considerare, ca si in cazul altor oncolitice, posibilitatea unui efect cumulativ de supresie a functiilor medulare atunci cand se utilizeaza o combinatie de oncolitice sau cand se urmeaza chemoterapia secventiala. Pacientii tratati cu gemcitabina trebuie monitorizati saptamanal pentru numararea plachetelor, leucocitelor si granulocitelor. Incetarea sau modificarea tratamentului trebuie luate in considerare cand se observa depresia medulara din cauze medicamentoase (vezi "Dozaj si administrare"). Numaratoarea celulelor sanguine din sangele periferic poate fi scazuta dupa oprirea tratamentului. Carcinogeneza, mutageneza, sterilitatea. Distrugerea cromozomiala, inclusiv ruperile cromatidice, au fost produse in cazul studiilor in vitro realizate pentru gemcitabina. Gemcitabina cauzeaza hipospermatogeneza reversibila dependenta de doza si tratament, in cazul soarecilor masculi. Desi studiile realizate pe animale au demonstrat efectul gemcitabinei asupra fertilitatii masculine, acesta nu a fost demonstrat in cazul fertilitatii feminine. Nu au fost efectuate studii de lunga durata pe animale pentru a evalua potentialul carcinogenic al gemcitabinei. Utilizarea la copii: Nu au fost stabilite eficacitatea si siguranta utilizarii medicamentului la copii. Nu a fost studiata utilizarea gemcitabinei la copii. Pacientii cu insuficienta renala sau hepatica (vezi "Dozaj si administrare"). Gemcitabina trebuie utilizata cu atentie in cazul pacientilor cu insuficienta renala sau hepatica. Nu au fost realizate studii pentru pacientii cu insuficienta hepatica sau renala. Pacientii cu insuficienta hepatica sau renala trebuie avertizati in legatura cu lipsa de informatii in aceasta directie.

Sarcina si alaptare
Utilizarea gemcitabinei trebuie evitata in timpul sarcinii sau alaptarii din cauza eventualelor efecte pe care le poate avea asupra fatului sau copilului. Nu a fost stabilita siguranta utilizarii acestui produs in timpul sarcinii. Evaluarea studiilor experimentale realizate pe animale au demonstrat toxicitatea medicamentului asupra procesului de reproducere, ducand la defecte la nastere sau avand efect asupra dezvoltarii embrionului sau fetusului in cursul gestatiei sau in dezvoltarea peri- sau postnatala. Gemcitabina poate cauza fatului daca este administrata unei femei gravide. A fost demonstrat efectul teratogenic al gemcitabinei la soareci si iepuri la doze mai mici de 2 mg/m2. Gemcitabina produce reactii adverse la animale in ceea ce priveste viabilitatea si greutatea fatului. Nu a fost studiat efectul gemcitabinei asupra femeilor gravide. Pacienta trebuie avertizata asupra efectelor negative ale tratamentului cu gemcitabina in cazul in care este gravida sau ramane gravida in timpul tratamentului. Pacientele trebuie avertizate sa utilizeze metode contraceptive in timpul tratamentului. Nu se stie daca gemcitabina si metabolitii ei sunt excretati in laptele uman. Tinand cont de importanta tratamentului pentru mama trebuie considerata incetarea fie a tratamentului, fie a alaptarii, din cauza eventualelor efecte nocive pe care le-ar putea avea asupra copilului.

Efecte asupra abilitatii de a conduce si de a manui masini: S-a constatat ca gemcitabina produce o usoara somnolenta. Pacientii trebuie avertizati in aceasta privinta.

Reactii adverse
Toxicitatea hematologica (vezi "Precautii"). Pentru ca gemcitabina este un supresor al functiilor maduvei osoase, dupa administrarea de gemcitabina pot aparea anemia, leucopenia si trombocitopenia. Mielosupresia este de obicei moderata, mai pregnant observandu-se in cazul numararii granulocitelor. In timp ce doua treimi din pacient i prezinta anemie, numai 7% prezinta nivelul de hemoglobina sub 8 g/ml. Cam la 19% din pacient i li se fac transfuzii si numai la 0,2% dintre acestia transfuziile sunt oprite din cauza anemiei. Numarul celulelor albe este scazut la 61% din pacient i, dar numai 9% au leucocite sub 2 000 celule/mm3 si numai 0,1% inceteaza tratament ul din cauza leucopenie i. 64% din pacient i au un numar scazut de granulocite, si aproximativ 25% din acestia au mai putin de 1 000 celule/mm3. Numarul plachetelor este redus la 21% din pacient i, dar numai 5% din acestia au mai putin de 50 000 celule/mm3 si numai 0,4% din pacient i intrerup tratament ul din cauza trombocitopenie i. Tratamente anterioare cu agenti citotoxici duc la cresterea frecventei si severitatii leucopenie i, granulocitopeniei si trombocitopenie i. Nu exista dovezi in ceea ce priveste o toxicitate hematologica cumulata. Anemia este tratabila prin utilizarea transfuziilor conventionale. Reduceri ale dozei sau incetarea tratament ului pot fi necesare in cazurile grave de leucopenie sau trombocitopenie (vezi "Dozaj si administrare"). Au fost raportate cazuri rare de hemoragie produsa simultan cu trombocitopenia, dar acestea erau de obicei considerate ca fiind in legatura cu boala. Trombocitopenia este des raportata (cam la 7,5% din pacient i), dar tratament ul nu a fost oprit din aceasta cauza. Toxicitatea gastrointestinala (vezi "Precautii"). Valori anormale ale transaminazelor hepatice apar la aproximativ doua treimi din pacient i, dar variatiile sunt mici, nonprogresive si necesita extrem de rar oprirea tratament ului. Mai putin de 10% din pacient i au cresteri mai mari de 5 ori valoarea normala si numai 0,5% din pacient i au intrerupt tratament ul datorita alterarii functiilor hepatice. Un singur pacient a intrerupt tratament ul din cauza insuficientei hepatice, dar acesta avea un istoric de alcoolism cronic. Cresteri de cinci ori fata de valorile normale ale fosfata zei alcaline au fost prezente la 6,6% din pacient i, dar acestea puteau fi cauzate si de afectiunile osoase. Valori de 5 ori mai mari decat cele normale ale bilirubinei au fost observate la 1,5% din pacient i, dar 90% din pacient i aveau valorile bilirubinei normale. Greata si greata insotita de varsaturi au fost raportate la aproximativ o treime din pacient i. Aceasta reactie adversa necesita tratament la aproximativ 20% din pacient i, nu este dependenta de doza si este usor de tratat cu antiemetice. Numai 0,9% din pacient i au episoade grave de varsaturi si numai 0,9% din pacient i intrerup tratament ul din cauza gretii si a varsaturilor. Diareea (trecatoare si suportabila) a fost raportata la 7% din pacient i. Nici un pacient nu a incetat tratament ul din cauza diareei. Toxicitatea renala (vezi "Precautii"). Sunt raportate proteinuria si hematuria la aproximativ jumatate din pacient i, dar nu sunt semnificative din punct de vedere clinic si nu sunt asociate cu modificari ale nivelului creatininei serice sau ureei sanguine. Datorita insa unor cazuri de insuficienta renala (0,6% din pacient i) cu etiologie incerta, gemcitabina trebuie utilizata cu precautie la pacient ii cu insuficienta renala (vezi "Precautii"). Au fost raportate rare cazuri (0,4% din pacient i) cu sindrom uremic-hemolitic. Nu a fost observata insa toxicitatea renala cumulata. Toxicitatea pulmonar a - A fost raportata dispneea, la cateva ore dupa injectarea cu gemcitabina, la aproximativ 10% din pacient i. Dispneea este usoara si de scurta durata, nu este dependenta de doza si de obicei dispare de la sine fara sa fie nevoie de tratament . Mecanismul acestei toxicitati este necunoscut si relatia acesteia cu gemcitabina nu este clara. Numai 0,6% din pacient i au intrerupt din cauza dispneei si numai 0,1% din acestia s-a considerat ca aveau acele manifestari din cauza gemcitabinei. Toxicitatea alergica - Urticaria este prezenta la aproximativ 25% din pacient i si este asociata cu prurit la aproximativ 10% din pacient i. Urticaria are de obicei forme usoare si raspunde la tratament ul local. Au fost rar raportate descuamarea, vezicularea si ulceratiile. Intreruperea tratament ului datorita toxicitatii cutanate a fost raportata numai la 0,3% din pacient i. Gemcitabina este bine tolerata sub forma de perfuzii si au fost raportate putine cazuri de reactii la locul injectiei. Nu au fost raportate necrozari la locul injectiei. Bronhospasmul dupa perfuzia cu gemcitabina a fost raportat la mai putin de 1% din pacient i. Bronhospasmul este de obicei usor si trecator, dar uneori poate fi necesara terapia parenterala. Au fost raportate rare cazuri de reactii anafilactice. Gemcitabina nu trebuie administrata pacient ilor cu hipersensibilitate la medicament (vezi "Contraindicatii"). Neurotoxicitatea (vezi "Precautii"). Somnolenta usoara este prezenta la aproximativ 10% din pacient i. Numai 0,1% din pacient i intrerup tratament ul din cauza somnolentei. Astenia este frecvent raportata impreuna cu simptom ele gripale (vezi "Simptomele gripale"), dar este uneori raportata ca simptom izolat. Astenia a dus la intreruperea tratament ului la aproximativ 1,4% din pacient i. Au fost raportate si paresteziile la aprox. 3,4% din pacient i, dar numai 0,2% din aceste cazuri au fost considerate severe. Simptomele pseudogripale - 20% din pacient i prezinta simptom e identice cu cele gripale. Acestea sunt de obicei usoare si de scurta durata, rar fiind dependente de doza; numai 1,5% din pacient i au raportat ca aceste simptom e au fost severe. Simptomele cel mai des intalnite sunt : febra, durerile de cap, durerile de spate, senzatia de frig, mialgia, astenia si anorexia. Des intalnite sunt de asemenea si tusea, rinita, senzatia de rau, transpiratia si insomnia. Febra si astenia sunt raportate si ca simptom e izolate. Mecanismul acestei toxicitati este necunoscut. Rapoartele primite confirma ca paracetamolul se foloseste cu succes in aceste cazuri. Numai 0,1% din pacient i au intrerupt tratament ul din cauza simptom elor pseudogripale. Procentele pentru pacient ii care au intrerupt din cauza febrei, starii de rau sau a mialgiei sunt raportate ca fiind 0,4%, 0,3% si respectiv 0,1%. Edemul/edem ul periferic - Este raportat la aproximativ 30% din pacient i. Au fost raportate unele cazuri de edem facial. Edemul pulmonar este rareori raportat (1%). Edemul/edem ul periferic prezinta de obicei forme usoare, rar dependente de doza, uneori este raportat ca fiind dureros; dupa incetarea tratament ului procesul edem atos este reversibil. Mecanismul acestei toxicitati nu este cunoscut, dar nu a fost asociat cu insuficienta cardiaca, hepatica sau renala. Numai 0,7% din pacient i au intrerupt tratament ul din cauza edem ului. Alopecia - 86,7% din pacient i nu au prezentat fenomenul de cadere a parului. 13% din pacient i au raportat pierderi moderate de par. Numai 0,5% din pacient i au prezentat alopecie totala, dar reversibila. Alte efecte adverse: Toxicitatea orala descrisa ca senzatia de "gura uscata" sau eriteme a fost descrisa la aproximativ 7% din pacient i, dar numai 0,2% din acestia au necesitat o dieta lichida. Constipatia usoara a fost raportata de 6% din pacient i. 0,1% din pacient i au intrerupt tratament ul din cauza hipotensiunii. Au fost raportate si unele cazuri de infarct de miocard, insuficienta cardiaca si aritmii.

Date preclinic e: Activitatea citotoxica pe modele de culturi de celule - gemcitabina prezinta activitate citotoxica impotriva varietatilor de culturi de celule tumorale. Prezinta specificitate pentru faza celulara, distrugand in primul rand celulele aflate in faza S de sinteza ADN, si in anumite conditii blocand trecerea celulelor de nivelul fazei G1/S. Activitatea citotoxica a gemcitabinei in vitro este dependenta de concentratie si timpul de expunere. Activitatea antitumorala pe modelele preclinic e - Pe modele tumorale animale, activitatea antitumorala a gemcitabinei este dependenta de tratament . Cand este administrata zilnic, gemcitabina cauzeaza moartea animala, prezentand activitate antitumorala minima. Daca se utilizeaza doze administrate o data la trei-patru zile, gemcitabina poate fi data in doze neletale avand si o excelenta activitate antitumoare pe o gama larga de tumori prezente la soareci. Date preclinic e de siguranta: In studii cu doze repetate cu durata de pana la 6 luni, realizate pe caini si soareci, cel mai important rezultat clinic a fost supresia hematopoietica. Aceste efecte au fost relationate cu proprietatile citotoxice ale medicament ului si au fost reversibile la incetarea tratament ului. Gradul efectului a fost dependent de doza si durata tratament ului.

Supradozare

Nu exista antidot pentru supradoza de gemcitabina. Doze unice de 5,7 g/m2 au fost administrate pe cale i.v. pe parcursul a 30 de minute o data la doua saptamani prezentand o toxicitate clinica acceptabila. In cazul in care suspectati un caz de supradoza re, pacientul trebuie monitorizat indeaproape in ceea ce priveste numarul celulelor sanguine si trebuie sa primeasca terapie speciala daca este necesar.

Dozare si administrare
Gemcitabina se administreaza numai pe cale intravenoasa. Adulti: Doza recomandata de gemcitabina este de 1000 mg/m2 administrata intr-o perfuzie timp de 30 de minute. Aceasta trebuie repetata o data pe saptamana timp de trei saptamani, urmata de o saptamana de pauza. Apoi acest ciclu de patru saptamani trebuie repetat. Reducerea dozajului trebuie facuta numai in functie de toxicitatea pe care o prezinta la fiecare pacient in parte. Pacientii care sunt tratati cu gemcitabina trebuie monitorizati saptamanal pentru numaratoarea plachetelor, leucocitelor si granulocitelor si daca este necesar, doza de gemcitabina trebuie fie redusa sau trebuie oprit tratamentul in functie de toxicitatea hematologica, dupa cum urmeaza:
Numarul total de granulocite (Y 1 milion/l) Numarul de plachete (Y 1 milion/l) Doza in procente (%) > 1 000 si > 100 000 100 500 - 1 000 sau 50 000 - 100 000 75 < 500 sau < 50 000 constanta